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北京302医院讲抗精神病药物和抗惊厥药物与肝损害

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抗精神病和抗惊厥药物的种类繁多,对肝脏的可能损害作用也各不相同。但一般而言,抗精神病药和抗焦虑药主要引起肝内淤胆;抗抑郁药可以导致肝细胞损害, 而三环类药则既可以引起肝细胞损害又能导致肝内淤胆;精神兴奋药主要产生肝细胞损害;抗惊厥药造成的肝损害则涉及肝内淤胆、肝细胞损害或“混合性肝细胞损害”等诸方面。
抗精神病药
氯丙嗪是第一个抗精神病药,开创了药物治疗精神疾病的历史。早在20世纪中期氯丙嗪刚应用于临床不久,人们就发现该药可以引起黄疸。在服用氯丙嗪的全部病例中大约有1%出现黄疸。90%的病例黄疸出现于服用该药1~5周后,其中以3周内居多。罕见服用首剂后即出现黄疸者。黄疸消退后再次服用氯丙嗪仍有高达80%的病例在48小时内临床症状复发,黄疸复现,生化指标再度异常。氯丙嗪所致的黄疸主要由于胆汁郁积所致,严重的瘙痒十分常见,并且可以先于其他症状。75%的病例ALP值增高3倍以上,60%的病例胆固醇水平增高。谷丙转氨酶(AST)及谷草转氨酶(ALT)水平一般轻到中度增高(正常上限8倍以下),明显增高者少见。
其他吩噻嗪类:对其他吩噻嗪类药物导致黄疸的情况报道不一。服用烷基旁链吩噻嗪者黄疸发生率为4%,而服用哌嗪则为1%~2%。迄今报道甲哌氯丙嗪所致的黄疸共约10例。硫利达嗪较少引起肝损害。其他还有一些吩噻嗪类药能使肝受损。
噻吨类:此类药物似乎不大可能产生肝损害,但其原因究竟是由于该药使用较少还是确实因其毒性小尚不能确定。此类包括氯普噻吨、氯哌噻吨和氟哌噻吨。前两者有报道可导致肝损害及淤胆性黄疸。噻吨类药结构与吩噻嗪相似,肝毒性的机制也可能类似。有报道56例服氯哌噻吨的精神病人,11例ALT增高,6例胆红素增高。实验室研究也表明,噻吨类药对游离大鼠肝细胞的毒性与吩噻嗪相似。
丁酰苯类:此类药中氟哌啶醇使用较广泛,而哌迷清主要用于治疗Tourette综合征。氟哌啶醇可致黄疸,通常因胆汁淤积所致。氟哌啶醇轻度肝功能异常(转氨酶增高)的发生率为20%,哌迷清也可引起转氨酶增高,并可导致淤胆性黄疸。
 其他抗精神病药:洛沙平是二苯丙氧氮杂类中唯一的抗精神病药,有肝细胞毒性,发生在服药3周内。氯氮平为多巴胺受体及5-TH受体的拮抗剂,临床疗效佳,但转氨酶增高的发生率很高。其中ALT异常率为50%~60%,AST为40%。文献还曾报道该药引起暴发性肝功能衰竭1例,较严重的肝细胞损害和淤胆性黄疸数例。奥氮平也是5-HT和多巴胺受体拮抗剂,其对神经受体的亲和力与氯氮平相似。少数病例在服药初期有一过性转氨酶轻度增高。吲哚酮也可引起急性肝细胞损害。发生于服药后4周,伴有全身不适和低热。恢复后再给药仍可造成肝受损。利培酮是一种新型的抗精神病药,有报道可致肝损害。国内曾报道用利培酮治疗精神分裂症33例,结果有6% ALT增高。
抗焦虑药
此类广泛应用的药物肝毒性较低。有限的资料表明该类药物引起的肝脏损害通常因胆汁淤积所致,但也可有肝细胞损害和混合性黄疸。
苯二氮卓类:阿吡坦引起肝损害的病例为肝细胞损害或混合性损害。阿普唑仑是一种弱安定剂和抗抑郁药,可以引起黄疸或非黄疸性肝损害。甲氨二氮卓仅在少数情况下导致胆汁淤积性黄疸,与三环类抗抑郁药合用可引起肝细胞坏死。地西泮(安定)可以引起瘀胆性黄疸。
其他弱安定药:苯巴比妥引起的黄疸非常罕见,文献中有15例报道,其中2例为淤胆性黄疸,其余则为肝细胞损害所致,后者中有1例出现了累及小叶中央和周围的致命性广泛肝坏死。另有报道,1例甲苯比妥引起类似的肝坏死,考虑因该药在体内代谢成苯巴比妥而致;还有1例因服用苯巴比妥而出现慢性肝炎。苯巴比妥应用广泛,实验表明该药是药物代谢的酶诱导剂。因此,苯巴比妥可以影响其他药物的代谢,使之产生对肝脏有毒性的代谢产物。有学者指出,若在服用大剂量对乙酰氨基酚的同时服用苯巴比妥或其他酶诱导剂很可能出现肝毒性反应。
抗抑郁药
苯环丙胺是单胺氧化酶抑制剂,该药很少引起黄疸。
托洛沙酮是另一种非肼类的单胺氧化酶抑制剂,曾报道过2例引起致命性肝细胞损害。
吗氯贝胺一种可逆性单胺氧化酶A抑制剂,不良反应小。有人统计全球78万服药者,不良反应仅为0.2%。该药肝胆毒性作用也很小,迄今无一例致死性病例发生。
丙咪嗪(imipramine)的黄疸发生率为0.5%~1%。
伊普吲哚的主要副反应也是黄疸。
阿米替林、丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可产生严重的肝坏死。氯苯米嗪能引起肝细胞-胆汁淤积混合性损害。阿米替林可造成严重的肝细胞性黄疸和淤胆性黄疸。阿米替林和丙咪嗪有时可导致慢性淤胆。
米安色林已报道该药导致的淤胆性黄疸。
马普替林可引起大鼠肝脂肪变性,其溶酶体内的变化酷似磷脂质病。但在人体,该药仅引起转氨酶的轻度增高。此外,还报道该药可致的淤胆性黄疸。
诺米芬辛应用中曾出现数例严重的肝细胞损害,转氨酶增高20倍以上。病理检查显示肝细胞坏死、小叶炎性浸润及胆汁淤积。服药1个月内发病,伴有发热、皮疹和嗜酸粒细胞增多,提示有过敏反应机制。该药已被撤出临床。
曲唑酮曾有慢性活动性肝炎的病例报道。
非莫西汀是一种新型抗抑郁剂,也有肝细胞毒性作用。发病较迟,无过敏反应迹象。
维洛沙嗪可造成药物性黄疸。
其他如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等引起的肝损害均见于个案报道。
抗惊厥药
  抗惊厥药由于经常与其他药物合用,故对其肝脏毒性的评估较为困难。然而,目前已明确临床上常用的3种抗惊厥药苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠都可以造成肝脏损害。其余的抗惊厥药或者使用较少,或者肝损害作用少见。
小杨因癫痫全身性发作,医生给他开了口服药丙戊酸钠, 0.2克/次,3次/日,但效果不明显。后来加到 0.4克/次,3次/日,再无发作。但医生嘱咐他要定期来做检查,他自认为病情控制好了,嫌麻烦没有去做。
后来药吃完了来医院开药,小杨向医生反映:近两月来,自觉乏力、肝区发胀、隐痛。这才化验肝功。化验检查发现肝功能中转氨酶较高,其他正常。诊断为:药物性肝炎。于是给他更换了另一种抗癫痫药物,还给他加用了护肝药。两个月后,患者不适症状全部消失。三个月后复查,血常规、肝、肾功能均正常。
苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠,是治疗癫痫全身发作的老药、常用药。价格便宜,深受欢迎。但都有可能损伤肝、肾而继发出现症状、体征。有学者曾报告,丙戊酸钠在少数病人因出现肝脏毒性而死亡(多发生在儿童);而苯妥英钠也有25%的用药者产生轻度的肝功能异常,但在儿童中少见,用药6周内急性起病,以肝细胞受损为主;卡马西平的肝损害也发生于用药前几周,可导致肉芽肿性肝炎、胆汁淤积性肝损伤、肝细胞性肝损伤,停药后可恢复。
因此服药前和服药1个月、2个月、3个月应查肝功能,及时发现和处理肝损害,以后可半年查一次肝功能。或有症状时及早检查。争取在可逆期更改治疗方案,消除进一步损害。尤其是肝、肾功能不全者、孕妇及授乳妇女禁用这些药。

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