中西医结合才能实现肝纤维化逆转

  慢性乙肝病毒感染相关的肝纤维化、肝硬化已经成为严重危害我国国民健康的重大公共卫生问题。病因治疗是肝纤维化治疗的首要环节，随着抗病毒药物的规范应用，肝纤维化的可逆性得到愈来愈多的临床证据支持。就慢性乙型肝炎而言，有效抑制HBV复制可明显改善患者的肝纤维化程度，部分患者可获得肝纤维化逆转。

  但国际多中心研究结果显示，乙型肝炎患者有效抗病毒治疗48周后Ishak纤维化评分改善（下降≥1分）的患者比例分别为：拉米夫定，35%～38%；阿德福韦酯，34%～35%；替比夫定，41%～48%；恩替卡韦，35%～39%，其改善肝纤维化的最佳疗效不到50%，提示大多数乙型肝炎肝纤维化并不能因为对HBV的有效抑制而获得改善。

  由于目前乙型肝炎抗病毒治疗的目标仅限于有效抑制HBV复制，而非彻底清除病毒，HBV复制被抑制后肝组织中仍然可以检测到HBV DNA或共价闭合环状DNA，而且慢性肝炎的机体免疫与肝组织微环境破坏、肝星状细胞自分泌激活机制等对肝纤维化的发生和发展有明显作用；另外，肝纤维化的存在明显影响抗HCV的效果，持续病毒学应答与肝纤维化程度成反比，疗效可相差7倍。加之HBeAg甚至HBsAg血清学转换并不等同于乙型肝炎的彻底治愈，病毒变异、病毒整合后表面基因重排或病毒表达蛋白的抗原性改变等，常可表现为HBsAg已转阴而HBV DNA仍呈阳性。

  另外对于抗病毒治疗无效、无抗病毒指征的慢性乙型肝炎患者、非活动性的HBV携带者，以及对干扰素有禁忌证或治疗失败的慢性丙型肝炎患者，肝纤维化仍在持续进展，成为治疗上的“盲区”，而这类人群可能更容易发展为肝纤维化甚至肝硬化。因此，就慢性病毒性肝炎而言，抗病毒治疗是必须的，抗肝纤维化治疗同样是必要的，是应当引起肝病界重视的问题。

    积极开展中西医结合抗肝纤维化的临床研究：当前，在抗病毒治疗的基础上，联合中医药抗肝纤维化，对提高慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗效果，阻止其向肝硬化发展是切合我国实际的有效途径。

 这一目标的实现，最关键的是疗效评价问题，中西医结合抗肝纤维化的疗效评价不仅要有近期指标，如肝纤维化、肝脏炎症的改善程度等，也要考虑终点结局指标，如终末期肝硬化或肝癌的发生率、患者的生活质量等。目前最重要的问题是要建立严谨的临床设计及实施方案，以规范化的肝活组织检查（病理学专家盲法读片判断）、影像学(FS，超声造影、磁共振弹性成像)和血清学指标（制定严格的试验质量控制标准，统一检测试剂并在标准化实验室）进行综合评价可能是明确临床疗效、获得国际学术界认同的可行的评价方法。

  明确中西医结合治疗慢性肝病是否可达到优势互补的效应，建立便于临床实际操作的中西医结合肝纤维化诊疗路径，这对于改善我国慢性病毒性肝炎患者的预后具有重大的价值及意义。

  抗肝炎病毒等病因治疗可显著改善肝组织纤维化病理，但肝纤维化是涉及多环节的肝组织微环境“整合性”病理反应。中药具有有效组分与作用途径多样性特点，针对这种多环节的复杂病理具有综合药效优点，合理应用中医药可在抗肝纤维化治疗中发挥重要作用。

    “病证结合”的中医处方用药

    肝纤维化”病”的共性病机特点为正虚血瘀。正虚主要为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀阻肝络，基本方药可选用黄芪、白术、茯苓、女贞子、墨旱莲、生地、桃仁、丹参、川芎、当归、赤芍、白芍等。

    具有不同特征的主要证型大致有3种：① 肝胆湿热证，表现为口干苦、胁胀痛、舌质红、苔黄腻等，可选用茵陈蒿汤合龙胆泻肝汤加减；② 肝郁脾虚证，表现为纳少脘闷、乏力便溏、舌质淡有齿痕、苔白等，可选用柴胡疏肝散合四君子汤加减；③ 肝肾阴虚证，常见胁肋隐痛、腰膝酸软、咽干烦热、舌质红、苔薄少津等，可选用一贯煎合麦味地黄丸加减。

    抗肝纤维化的中药成药

    目前经过国家食品药品监督管理局批准的抗肝纤维化中成药主要有：① 扶正化瘀胶囊，由丹参、发酵虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成，适用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者；② 复方鳖甲软肝片，由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中草药组成，适用于慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者。扶正化瘀胶囊经过2次以肝活检为主要疗效评价的临床试验，证实对肝纤维化的逆转率为52%。

    强肝胶囊（茵陈、板蓝根、当归、丹参、郁金、黄芪、地黄等），安络化纤丸（地黄、三七、水蛭、牛黄、地龙等）主要用于慢性肝炎与早期肝硬化，虽无明确的肝纤维化治疗适应证，但这些疾病均存在肝纤维化病理，近来并有部分相关抗肝纤维化作用报道。

    一些中药方剂虽尚未成为新药，但经肝组织活检疗效判断的临床试验表明有较好的抗肝纤维化作用，主要有复方861合剂、汉丹必妥冲剂。此外，我国与日本学者对张仲景的经典方剂——小柴胡汤、鳖甲煎丸及大黄蛰虫丸的研究显示，其有一定的抗肝纤维化作用。